基因传

序言 骨肉同胞

数量相对较少的某些因子经过不计其数的排列组合后形成了整个有机世界……就像研究物理与化学需要回归到分子与原子层面一样，我们需要通过生物科学手段来了解基因在大千世界中发挥的作用。”
人们发现物质构成的基本元素后，炼金术才能被称为化学。”

如果我们使用专业术语来表述基因的“作用”，那么基因就是通过编码化学信息来合成蛋白质，从而控制生物的性状并且行使生物学功能。

第一部分 “遗传科学昙花一现” 遗传物质重见天日（1865─1935）

第一章 围墙花园

当时分类学在生物学理论中居于统治地位，这种巧妙的设计将所有生物按照界、门、纲、目、科、属和种来进行分类。18世纪中期，瑞典植物学家卡尔·林奈（CarlLinnaeus）创建的生物命名法为分类学奠定了基础，那时它还只是用于形态描述而并非机制研究。

第二章 “谜中之谜”

人类学家在研究语言的时候发现，旧语言经过单词转换后可以升级为新语言。梵文和拉丁文单词演变自古代印欧语系，英语和佛兰芒语在起源上也是同宗同源。地质学家认为目前地球的形态（岩石、峡谷和山脉）是由过去的元素演化而来。赫歇尔写道：“岁月留下破旧的遗迹，而就在这些不可磨灭的证据中包含着……诠释大千世界的浅显道理。”这是一种深刻的洞察力：科学家可以通过发掘“破旧的遗迹”来温故知新。

孟德尔的问题源自微观：单个有机体如何才能将信息传递给下一代？达尔文的问题则来自宏观：有机体如何让它们
的特征信息世代相传？
1831年12月27日，“小猎犬号”载着73名水手冒着风浪向南方的特纳利夫岛（Tenerife）航行。

1796年，法国物理学家皮埃尔—西蒙·拉普拉斯（Pierre-SimonLaplace）提出，即使是现在的太阳系也是经过数百万年的冷却和压缩才最终形成的（拿破仑曾经询问拉普拉斯，为什么在他的理论中完全看不到上帝的影子，拉普拉斯则面不改色地答道：“陛下，我不需要那种假设。”）。

托马斯·马尔萨斯平时是萨里郡奥克伍德教堂的助理牧师，可是到了夜晚，他就成了一名隐秘的经济学家。其实他真正热衷的是研究人口与增长问题。1798年，马尔萨斯以笔名发表了《人口论》（AnEssayonthePrincipleofPopulation）这篇颇具煽动性的文章，他认为人口增长与有限资源之间的矛盾无法调和。

1844年，达尔文将论文中的关键部分精练成一篇255页厚的文章，然后寄给他的朋友供私人阅读。其实他并不在意把文章打印出来让别人参阅。达尔文将精力集中在研究藤壶、撰写地质学论文、解剖海洋生物以及家庭生活上。心爱的长女安妮因感染疾病不幸去世令达尔文悲痛欲绝。与此同时，克里米亚半岛爆发的一场残酷战争令交战双方两败俱伤。许多男性应召入伍奔赴前线，同时整个欧洲的经济状况也进入了萧条期。似乎马尔萨斯的理论与为生存而战的现实已经在真实世界中得到应验。

是哪场战争？

1859年11月24日，就在那个寒冷的周四清晨，查理·达尔文的《物种起源》（OntheOriginofSpeciesbyMeansofNaturalSelection）一书正式在英格兰出版发行，当时的售价为15先令。该书首次印刷了1250本。正如达尔文所述，“所有图书”出乎意料地“在上架第一天即告售罄”。
达尔文的友敌理查德·欧文是一位化石分类学家，他很快便发现了达尔文理论中的哲学意义。欧文指出，如果物种祖先起源符合达尔文理论，那么人类进化将是不争的事实。然而欧文对于“人类可能来自类人猿”的说法深恶痛绝并且不屑一顾。欧文写到，达尔文在生物学领域提出的新理论极富想象力，但是尚无充分的实验数据来支持该理论；这不能算是成果，他只是披上了“智慧的伪装”。欧文抱怨道（引述达尔文的原话）：“人类的想象必将填补无知的空白。”

友敌？

是指财务上独立且以从事科学研究为个人爱好的科学家。——

第三章 “空中楼阁”

孟德尔的聪慧表现在实验方面，他会在豌豆中仔细选择亚系进行异花授粉，然后以此来检验假说的真实性。达尔文的才华则表现在自然史范畴，他通过观察自然界的变迁来重塑历史。孟德尔修士是探索实践的榜样，而达尔文牧师则是整合理论的楷模。

第四章 他爱之花

就在修道院花园中这一小块空场上，孟德尔获得了数量众多且可供分析使用的数据，其中包括2.8万株植物、4万朵鲜花以及近40万颗种子。孟德尔随后写道：“进行这种超大强度的体力劳动确实需要一些勇气。”然而“勇气”一词已经不能概括孟德尔的品质，他在工作中展现出的慈爱更令其超凡脱俗。

第五章 “名叫孟德尔”

当然他不拘小节的风格另当别论。德·弗里斯拒绝在晚餐前沐浴，贝特森抱怨说“他的亚麻外套臭气熏天。我敢说他一周才换一次衬衫”）。

第二部分 “化零为整，化整为零” 揭秘遗传机制（1930─1970）

第一章 “身份”

1918年初夏，俄国皇室被迫迁居至叶卡捷琳堡并遭到软禁。同年7月17日夜晚，距阿列克谢王子14岁生日还有一个月时，由布尔什维克指使的行刑队闯入沙皇住处并将全体皇室成员处决。阿列克谢的头部被射中两枪。根据推测，皇室成员的尸体被分散就近掩埋，但是阿列克谢的遗体却下落不明。

第二章 真相与和解

如果基因是代表生物信息的通用货币，那么它将不仅局限于诠释遗传规律，而且还可以用来解释生物界的主要特征。首先，基因需要解释变异现象：众所周知，人眼的形态不只六种，甚至可以出现60亿种连续的突变体，那么这些离散的遗传单位对此如何解释呢？其次，基因需要解释进化过程：随着时间延长，生物体的特征和形态均会发生巨大改变，那么这些遗传单位又该如何作答呢？第三，基因需要解释发育问题：这些指令由独立单位组成，那么它们该如何编码才能让胚胎发育成熟呢？

地理隔离会引起遗传隔离，并最终导致生殖隔离。

自然界并不像人类优生学家想象的那样急于将遗传变异均质化。实际上，多布然斯基发现自然变异是生物体的某种重要储备，这种财富甚至比生物体自身的责任还重要。如果没有变异发生就不会存在丰富的遗传多样性，那么生物体可能终将彻底失去进化能力。
某人产生的“突变”对于另一个人来说就是“遗传变异”。我们可以在某个寒冷的冬夜选出某种果蝇，而在某个炎热的夏日选出另外一种完全不同的果蝇。无论是从道德还是从生物学角度出发，变异都没有优越性可言，因此每种变异只是多少去适应某种特定的环境而已。

第八章 基因的调控、复制与重组

莫诺与雅各布发现了基因调控的第三项基本原则，他们认为每个基因上都附有特定的DNA调控序列，其作用类似于识别标签。只要糖源感应蛋白在环境中检测到糖，它就会识别这个标签并启动或关闭靶基因。由于这种基因信号能够产生大量RNA信息，因此它们可以指导合成与糖源消化有关的酶。

它同时也为胚胎发生的核心问题提供了解决方案：这些相同的基因组如何让胚胎演变出成千上万种类型的细胞呢？基因调控（在特定时间里选择性启动或关闭特定细胞中的特定基因）必须根据生物信息的复杂性设置关键分层。
沃尔特·诺埃尔体内的红细胞与肝脏细胞含有相同的遗传信息，可是基因调控确保血红蛋白只出现于红细胞中，而不会在肝脏细胞中表达。对于毛虫与蝴蝶来说，虽然它们也携带着完全相同的基因组，但是毛虫可以在基因调控下蜕变成蝴蝶。

第九章 基因与生命起源

人们用德尔斐神谕来思考水中泛舟船板腐烂的问题。随着船体出现破损，船板也被逐个换掉。等到10年之后，最初的船板已经荡然无存。然而船主却认为这还是同一条船。但是如果每个原始的物质元素都已被替换，那么现在这条船怎么可能跟原来那条船相同呢？答案在于“船”并非由船板制成，而是由船板之间的关系组成。如果你把一百张彼此堆叠的木板压实，那么就可以得到一堵厚实的木墙；如果将木板边对边钉在一起，那么就可以做成甲板；因此造船时船板的形状、关系与顺序均需要满足特定条件。

第三部分 “遗传学家的梦想” 基因测序与基因克隆（1970─2001）

第二章 现代音乐

他将胰岛素蛋白质链末端的一个氨基酸切断，并且将其溶解在溶剂中，随后通过化学手段确定它就是甲硫氨酸。

怎么切断的，他是怎么找到方法的？

第四章 “克隆或死亡”

1978年9月，就在戈德尔于试管中合成胰岛素的两周后，基因泰克开始为重组胰岛素申请专利。但是公司从开始就面临着一系列前所未有的法律难题。

中国结晶合成牛胰岛素是哪年？

基因泰克巧妙地利用擦边球解决了上述难题。它并没有将胰岛素作为“物质”或“产品”来申请专利，而是大胆地将其作为一种特殊的“方法”来申请。基因泰克在申请书中声称，该专利设计了一种用于携带基因进入细菌细胞的“DNA载体”，然后通过该方法在微生物中合成重组蛋白质。

现在让我们回顾一下相关内容，血友病是流行于英国王室内部的一种出血性疾病，其根源在负责凝血的Ⅷ因子基因发生了单一突变。长期以来，血友病患者始终生活在对出血危象的恐惧中，即便是轻微的皮肤划伤也可能导致灾难连锁发生。不过到了20世纪70年代中期，血友病已经可以通过注射浓缩Ⅷ因子得到治疗。提取凝血因子需要耗费大量的血液，而单次剂量就相当于进行一百次输血。因此血友病患者接受的凝血因子可能来自成千上万名供者。对于需要接受多次输血治疗的患者来说，其病因（可能是某种新型病毒）指向了影响Ⅷ因子供应的血源性因素，它可以导致免疫系统出现神秘衰竭。最终该疾病被重新命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS，即艾滋病）。

缺乏特异性是造成药物治疗手段裹足不前的主要原因。几乎所有药物的作用原理均与靶点结合有关，它们通过开启或者关闭分子开关使靶点活化或失活。为了发挥治疗作用，药物必须与靶点上某些特定的开关结合才能发挥作用，而缺乏特异性的药物无异于毒药。尽管大多数化学分子都无法对此进行鉴别，但是蛋白质从设计伊始就具备选择的特性。众所周知，蛋白质是生物世界的枢纽，它们是细胞反应的推动者、阻断者、策划者、调控者、守卫者以及操作者。它们就是大多数药物寻求开启或关闭的分子开关。

1987年，基因泰克成功制备了重组组织型纤溶酶原激活剂（TPA），这是一种用于治疗中风或者心脏病的溶栓剂。

第四部分 “人类是最适合的研究对象” 人类遗传学（1970─2005）

第二章 诊所诞生

而胶原蛋白是用来形成与加强骨质的一种蛋白质。

第五章 基因组时代

是将其归功于造船技术（加利恩帆船、克拉克帆船与北欧商船）的进步还是新型航海仪器（精密星盘、导航罗盘与早期六分仪）的问世呢？

沃森希望能够从头到尾完成整个人类基因组30亿个碱基对的测序。其中不仅包含全部已知的人类基因（全部遗传密码、调控序列、内含子与外显子），还涉及所有基因之间的长段DNA序列与所有编码
蛋白质的片段。全基因组序列将为今后发现的基因提供注释模板：例如，如果遗传学家发现了某种使乳腺癌风险增加的新型基因，那么通过与基因组主序列进行比较就应该能破译出该基因的精确位点与对应序列。而且全基因组序列也可以为异常基因（例如突变基因）提供“正常”模板来进行注释——

改变基因只能从胚胎开始吗？成熟个体的特定基因能否改变？

正常细胞可以通过四种机制发生致癌突变。首先，突变可能源自环境危害，例如吸烟、紫外线或者X射线，它们均能攻击DNA并改变其化学结构。其次，细胞在分裂过程中产生的自发错误将导致突变（每次DNA在进行胞内复制时都有可能会出现小概率错误，例如，碱基A可能会转变为碱基T，G或C）。第三，癌基因可以遗传自父母，从而导致遗传性癌症综合征，例如具有家族遗传特点的视网膜母细胞瘤与乳腺癌。第四，病毒是专业的基因载体，它可以携带基因进入细胞并且在微生物世界内完成基因互换。

是否可以通过病毒，有目的的改变基因

20世纪80年代早期，生物学家意识到，癌症是一种“全新”概念的遗传病，其结果是遗传、进化、环境与概率交互作用的产物。
20世纪90年代末期，约翰·霍普金斯大学的癌症遗传学家伯特·福格尔斯泰因（BertVogelstein）做出了一项惊人之举，他决心要创建一个涵盖几乎全部人类癌症相关基因的综合索引目录。福格尔斯泰因发现，癌症发生是个循序渐进的过程，它由细胞内各种各样的突变积累而成。

第七章 人之书

免疫系统细胞可以分泌“抗体”，而这些像导弹一样的蛋白质将附着在入侵的病原微生物上。但是由于病原体在不断变化，因此抗体也必须随之改变，而这些变化多端的病原体需要机体做出及时调整。基因组可以通过对遗传物质进行重排获得令人惊奇的多样性（例如，利用s…tru…c…t…ure与g…en…ome可以重排出c…ome…t这个新词）。而经过重排后的基因能够产生抗体多样性。在这些细胞中，基因组可以通过重排生成完全不同的基因组。

在很久以前，某些特殊的DNA片段就已经嵌入人类基因组，而它们中的部分成员来自古代病毒，并且自那时起已经被动地传承了成千上万年。

·尽管我们已经掌握了遗传密码（即单个基因携带的信息如何构建蛋白质）的奥秘，但是我们对于基因组密码（即基因组中的多个基因如何根据时空变化来协调基因表达，然后实现构建、维护以及修复人体的功能）几乎一无所知。

第五部分 镜中奇遇 遗传一致性与“常态” （2001─2015）

第一章 “不分彼此”

1848年，在德国尼安德河谷（NeanderValley）的某个石灰石采石场，工人们偶然间挖掘出了一个外形奇特的头骨。虽然它看上去与人类的头骨相似，但是实际上却有着本质的区别，这些特点包括额部宽大、下巴内收、下颌强健以及眉弓粗壮。最初这个头颅被认为是某个遭遇不测的怪物的遗骸，当然也有可能来自某个被困在洞穴中的疯子。在此后的数十年里，人们从散布于欧亚大陆的峡谷与洞穴中发现了许多类似的头颅与骨骼。科学家根据这些骨骼标本重绘出一种身材强壮的物种，它们可以用略微弯曲的双腿直立行走，看上去就像某位脾气暴躁且眉头紧锁的摔跤手。研究人员根据最初发现这些原始人的地点将其命名为尼安德特人（Neanderthal）。

尽管绝大多数人类基因储存在细胞核中的染色体内，但是线粒体这种用于产生能量的亚细胞结构
却是一个例外。线粒体自身的微型基因组只包含有37个基因，大约是人类染色体上基因数目的六千分之一。（某些科学家提出，线粒体起源于某些侵入单细胞生物的古代细菌。这些细菌与单细胞生物形成了某种共生关系：它们可以为单细胞生物提供能量，同时利用细胞环境来获取营养、新陈代谢以及自我防卫。而停留在线粒体内的基因也随着这种古老的共生关系保留下来。研究显示，与人类染色体基因相比，人类线粒体基因与细菌基因的组成更为接近。）

进化生物学家理查德·道金斯曾经将模
因（通过非遗传的方式，特别是模仿而得到传递）定义为文化的基本单位，它可以通过突变、复制与选择的方式像病毒一样在社会中传播。
作为发展心理学领域的权威，路易斯·瑟斯顿（50多岁时）与霍华德·加德纳（快80岁时）认为“一般智力”测试是一种非常愚蠢的方法，它不过是将许多特定背景下的智力细分类型（例如视觉空间、数学或语言智力）混为一谈罢了。遗传学家在分析这些数据后可能得出这样一种结论，g可能是某种与基因毫不相干的性状，不过是为了迎合特定背景而杜撰出的假定
测量方法。

无论IQ测试的结果是什么，IQ只是一种可遗传的因素，它将受到多基因与环境修饰作用的影响，也就是说IQ是先天与后天因素相互融合的结果。我们根据这些事实能够得出以下结论，虽然某些基因与环境的组合可以对g产生强烈影响，但是这种组合几乎不可能完整地从父母遗传给子女。
孟德尔定律可以确保特殊的基因排列只在每代中呈离散分布。由于环境交互作用难以捕捉与预测，因此它们不能随着时间推移被复制。简而言之，智力可以遗传（受到基因的影响），但是（完整地传给后代）并非易事。

心理学家艾莉森·高普尼克（AlisonGopnik）曾经写道：“如果没有人去读书，那么就不存在阅读障碍。如果你在大家狩猎的时候走神，那么这不仅无大碍而且还可能是某种优势的体现（例如狩猎者可以同时注意多个目标）。但是如果你在大家
学习期间开小差，那么就要成为反面典型了。”

第二章 遗传算法

对于生理性别（sex）、社会性别（gender）与性别认同（genderidentity）来说，历史上从未有人想到它们的形成与基因有关，然而这三个概念之间的区别与后续讨论的内容密不可分。

第四章 冬日饥荒

饥荒中幸存的儿童也面临着慢性健康问题：抑郁、焦虑、心脏病、牙龈病、骨质疏松症与糖尿病等。（著名女演员奥黛丽·赫本也是幸存者之一，她曾经饱受各种慢性病的折磨。）

组蛋白与DNA紧密结合在一起，它们盘绕成螺旋状结构并形成染色体骨架。当骨架发生变化时，基因的活性也将会随之发生改变，而这就像是通过改变包装规格来影响材料的属性（缠绕成团与拉伸成束的丝线属性截然不同）。于是附着在蛋白质上的环境信号就可以间接地在基因上留下“分子记忆”。当细胞开始分裂，这些分子印记将被复制到子细胞中，并且记录下几代细胞的足迹。可想而知，当精子或者卵子形成时，分子印记也会被复制到生殖细胞中，从而记录下几代生物体的变迁。

经过数十年的努力，山中伸弥将这些神秘因子缩小到仅由四个基因编码的蛋白质。接下来，他通过技术手段将上述四个基因转入成年小鼠的皮肤细胞中。该实验的结果不仅令山中伸弥感到意外，而且还让全世界的科学家为之震惊，转入成熟皮肤细胞的四个基因使一小部分细胞获得了类似于胚胎干细胞的功能。这种干细胞既能够产生皮肤细胞，也可以分化成为肌肉、骨骼、血液、小肠与神经细胞。实际上，它们能够分化成为整个生物体中所有类型的细胞。山中伸弥与同事们仔细分析了皮肤细胞逆转（或者称之为“回归”）成胚胎样细胞的原因，他们发现该过程由一系列级联事件所组成。基因电路的激活或抑制将导致细胞代谢发生重置，随后表观遗传标记会被抹除并得到重写，同时细胞也会调整其形状与大小。原有的皱纹不见踪影，僵硬的关节恢复柔韧，我们仿佛看到青春再现，而细胞也将重新登上沃丁顿景观中的斜坡。山中伸弥终于可以抹去细胞的记忆
来逆转其生物钟了。
山中伸弥用来扭转细胞命运的四种基因之一被称为c——myc。myc基因并非等闲之辈，它不仅是一种重要的再生因子，同时也是生物学中功能最为强大的细胞生长与代谢调控调节因子。当该基因被异常激活后，它可以诱导成体细胞转化为胚胎样状态，从而使山中伸弥的胚胎逆转实验成为可能（这种功能只有在其他三个基因的协同配合下才可以实现）。但是myc也是生物学中最具危险的致癌基因之一，它在白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌以及子宫癌中表现为异常激活。就像某些古代寓言指出的那样，追求青春永驻将付出惨痛的代价。虽然此类基因可以让细胞摆脱死亡与年龄的束缚，但是它们也会将其命运引向永生化与无限增殖的泥潭，而这些都是恶性肿瘤所具有的典型特征。

为了适应恶劣的生存环境，人体内的细胞与器官均需要经过重新编程。最终，就连精子与卵子
这些生殖细胞上也出现了此类标记（我们并不清楚精子与卵子携带饥饿应答记忆的原因与机制；也许对于生殖细胞来说，人类DNA中某些古老的通路记录了饥饿或贫困）。
代谢性改变依然铭刻在他们的基因组内。综上所述，历史记忆就是按照这种模式转化成为细胞记忆的。

第六部分 后基因组时代 遗传学的命运与未来（2015─ ）

第一章 未来的未来

干细胞是一种特殊的细胞，它可以分为两种类型。在某些条件下，它能够分化成为其他功能细胞，例如神经细胞或皮肤细胞。同时，它还能进行自我更新，也就是说，干细胞能够产生更多的干细胞，进而再分化形成器官所需的功能细胞。干细胞就像是一位拥有子代、孙代、曾孙代的祖辈，它能够产生一代又一代的细胞，并且从不会失去自身的繁殖能力。而它就是组织或器官得以再生的最终源泉。大多数干细胞都存在于特定的器官与组织中，而且它们只能生成某些种类有限的细胞。例如，
骨髓中的干细胞只能生成血细胞，存在于肠道隐窝处的干细胞则专门用于生成肠道细胞。但是源自动物胚胎内鞘的胚胎干细胞却拥有巨大的潜能，它们能够生成生物体中各种类型的细胞（造血细胞、神经细胞、肠道细胞、肌细胞、骨细胞以及皮肤细胞）。因此生物学家用“多能”一词来描述胚胎干细胞的特性。此外，胚胎干细胞还具有第三种与众不同的特性。胚胎干细胞可以从生物体的胚胎里提取出来并在实验室的培养皿中生长。
胚胎干细胞在组织培养基中的表现与其他类型的细胞没什么两样。它们不仅可以在培养皿中生长，也能够在冻融之后恢复活力。这些细胞可以在液体培养基中繁殖数代，并且在其基因组中进行插入基因或切除基因的操作也相对容易。

第二章 基因诊断：“预生存者”

实验室会利用PCR技术来扩增部分BRCA1基因，然后根据测序结果来鉴定突变基因。

预计到2020年末，基因突变的排列组合将被用于预测人类表型、疾病与命运的变化。尽管某些疾病可能永远也不适合进行基因检测，但是也许在某些重症精神分裂症或心脏病、高外显率的家族性癌症中，只需要通过少数基因突变的排列组合就可以进行预测。

而那三项限制原则（高外显率基因、极度痛苦与合理干预）也将融入我们每个人的未来。